当前位置:主页 > 专利下载 >

数字版权申请_360字体版权查询_下载

数字版权申请_360字体版权查询_下载

Stefan Danner博士

于2010年11月18日,欧洲药品管理局(EMA)发布了两份与单克隆抗体监管批准相关的指南草案:1《含单克隆抗体的生物医药产品指南》和2《用于体内临床用途的单克隆抗体免疫原性评估指南》现将于2011年5月31日前进行公众咨询。

由于治疗性单克隆抗体的许多基本专利将在未来几年内到期,制药行业期待已久的关于批准生物类似物单克隆抗体(mAb)的旧法规。本指南规定了声称与另一种已上市药物(即生物仿制药)相似的含有单克隆抗体的药物产品的非临床和临床要求,并补充了之前几项关于生物仿制药的指南,迄今为止,欧洲已经批准了13种此类产品。

EMA发布的关于单克隆抗体免疫原性评估的第二条指南适用于所有含有单克隆抗体的生物医药产品,而不仅仅是生物仿制药。

1.含有生物仿制药的单克隆抗体指南

一般来说,该指南要求生物仿制药抗体在质量、有效性和安全性方面不低于参考抗体,其标准低于新的非仿制药。该指南特别指出,"生物相似性试验的重点是证明与参考产品相比具有类似的疗效和安全性,而不是参考产品已经确定的患者益处本身。"3

为了建立这种生物相似性,偏离指南需要有充分的科学依据。体外和体内研究都需要获得监管部门的批准。该指南强调,将根据具体情况确定测试的范围和数量。

本指南旨在提供特定于产品的指南,介绍EMA对两种含有单克隆抗体的药物产品生物相似性的演示的当前观点。虽然新指南专门针对单克隆抗体,但它指出,"所讨论的原则也可能在个案基础上与相关物质相关,例如基于IgG-Fc的融合蛋白。"然而,"[s]第二代或下一代生物制品[…]与已获许可的参考产品相比,在结构和/或功能上发生改变,以获得改进或不同的临床性能"(即生物改良剂),一般不在指南

非临床研究

的范围内,该指南要求采用基于风险的方法,在个案基础上评估单克隆抗体。在开始临床开发之前,应进行非临床研究。首先进行体外研究,然后决定需要什么样的体内工作(如有)。

更具体地说,为了评估生物仿制药和参考产品之间的生物活性差异,应提供大量体外比较研究的数据。4这些研究应包括以下方面的相关研究:与目标抗原的结合;与所有Fcγ受体、FcRn和补体结合;Fab相关功能(如中和、受体激活或受体阻断);和Fc相关功能(ADCC和CDC分析,补体激活)。

这些浓度/活性研究应具有可比性,成都申请版权,其设计应排除生物类似物和参考产品之间浓度-活性关系中的所有重要差异,而不应仅评估反应本身。综上所述,这些分析应涵盖单克隆抗体的所有功能方面,即使一些可能不被认为是临床作用模式所必需的。

一旦完成上述研究,必须评估是否需要额外的体内非临床研究。将考虑的5个因素包括(但不限于):与参考产品相比,由于不同的细胞表达系统,工艺相关杂质的差异;产品和/或工艺相关杂质混合物的存在,其特征不太明显;配方有显著差异,国家版权申请费用,使用的辅料不广泛;需要以治疗剂量直接在患者身上而不是在健康志愿者身上测试生物仿制药单抗;相关活体模型的可用性。

如果体外药效学(PD)研究被认为是令人满意的,且上述因素均不被视为问题,则无需进行体内动物研究。

然而,如果情况并非如此,则应根据具体情况决定是否需要进行比较研究。如果认为有必要进行体内研究,中华全国专利代理人协会,则应设计动物研究以最大限度地获取信息(PD、PK(药代动力学)和/或安全性)。然而,不建议在非人灵长类动物中进行大型比较毒理学研究,也不建议在非相关物种中进行毒性研究。6

临床研究

应在科学上适当敏感的人体模型和研究条件下证明生物相似性,申请人应证明该模型具有相关性和敏感性,以证明所申请适应症的疗效和安全性方面的可比性。原则上,"最敏感的临床模型应该用于同质患者群体,因为这减少了证明等效性所需的变异性和样本量,并可以简化解释。"7

申请人应关注患者群体,在该群体中,可以以足够的灵敏度研究与参考抗体的药代动力学等效性。该患者群体可能与疗效试验中的患者群体不同。等值裕度需要事先定义并适当证明。

对于具有抗癌适应症的细胞毒性单克隆抗体,研究设计应考虑到细胞毒性单克隆抗体的PK可能是时间依赖性的,因为多次给药后肿瘤负担可能会发生变化。如果参考单克隆抗体获得多种治疗方案的许可,则对比PK研究的设计应证明选择最敏感关键PK参数的临床可比性。然而,通常不需要测试所有治疗剂量方案。8

PK研究可与PD终点相结合(如有)。关于药效学评估,通常缺乏特定的PD终点。因此,重点通常会放在非临床PD评估上,例如在体外试验中。9

猜你喜欢

微信公众号